急性髓系白血?。ˋcute myeloid leukemia，AML）是成人發病率最高的一類白血病。目前，AML的治療并不理想。因此，臨床上亟需開發出新的藥物用于AML的治療。
近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院許永團隊以“Discovery of a Promising CBP/p300 Degrader XYD129 for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia”為題在美國化學會（ACS）期刊Journal of Medicinal Chemistry上報道了一系列新型的、高效的靶向CBP/p300的PROTAC降解劑，可用于AML的治療。此研究是該團隊在之前報道的CBP/p300的PROTAC降解劑XYD190/XYD198（J. Med. Chem. 2024）基礎上的又一突破進展。
近年來，蛋白降解靶向嵌合體（PROteolysis TArgeting Chimeras，PROTAC）技術得到了快速發展，目前已有大量PROTAC分子進入臨床研究。相比于傳統小分子僅作用于單一結構而言，PROTAC分子可使靶蛋白降解，完全失去致癌活性。環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（CREB）結合蛋白（CREBBP，CBP）及其高度同源的腺病毒EA1結合蛋白（EP300，p300）是包含組蛋白乙酰轉移酶（Histone Acetyltransferase，HAT）結構域和溴結構域的多功能結構域蛋白，并與包含AML在內的多種癌癥的發生發展相關。目前，所報道的小分子抑制劑僅單獨作用于CBP/p300的HAT結構域或溴結構域，無法完全消除其致癌功能。
許永團隊長期致力于CBP/p300的研究，并獲得了系統性成果（Eur. J. Med. Chem. 2018；Acta Pharmacol. Sin. 2019；J. Med. Chem. 2022；J. Med. Chem. 2018；Bioorg. Chem. 2024）。本研究將課題組前期開發的高活性、高選擇性的CBP/p300小分子抑制劑Y08207作為靶蛋白配體，沙利度胺作為E3連接酶CRBN配體，設計并合成了一系列具有新穎結構的CBP/p300 PROTAC分子（圖1），可用于AML的治療。
通過系統的構效關系研究和生物活性評價，最終發現高活性的CBP/p300降解劑XYD129（圖2）。該降解劑能有效結合CBP/p300和CRBN，并形成穩定的三元復合物。XYD129可抑制AML細胞系MV4-11和MOLM-16的增殖（IC50分別為49 nM和7.4?nM），并通過蛋白酶體途徑降解CBP和p300蛋白（圖2）。在MOLM-16小鼠異種移植瘤模型中，XYD129可顯著抑制小鼠體內腫瘤的生長（TGI = 60%）（圖2）。本研究為AML的治療提供了新的候選藥物。
廣州健康院許永研究員、吳錫山副研究員和國科寧波生命與健康產業研究院向秋萍副研究員為本論文的共同通訊作者。沈陽藥科大學聯合培養博士研究生吳天幫，廣州健康院博士研究生胡建康以及廣州醫科大學聯合培養碩士研究生趙肖凡為本論文的共同第一作者。該研究得到了國家重點研發計劃，國家自然科學基金，廣東省基礎與應用基礎研究項目，廣州市科技計劃項目，呼吸疾病國家重點實驗室項目，中國科學院青年創新促進會、廣東省“一帶一路”聯合實驗室基金的支持。
圖1. 靶向CBP/p300的PROTAC降解劑的設計策略
圖2. XYD129的結構及活性數據
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